Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies.
Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. The Lancet, February
13,2015.
Introductie:
Bij klachten passend bij de postmenopauze kunnen hormonen worden voorgeschreven. In dit artikel wordt gekeken of het risico op ovariumcarcinoom verhoogd is, indien postmenopauzaal hormonen zijn gebruikt ten opzichte van vrouwen die geen hormoontherapie hebben gehad.
Relevantie/achtergrond:
Huidige internationale richtlijnen zijn niet eenduidig in het geven van adviezen ten aanzien van hormoontherapie en het risico op ovariumcarcinoom. Sterker nog, de WHO, Europese en Amerikaanse richtlijnen over hormoontherapie bespreken het risico op ovariumcarcinoom niet.
Hormoontherapie is na het voortijdig stoppen en de publicatie van de Women’s Health Initiative in 2002 drastisch afgenomen. Echter, na het voortijdig stoppen van de Women’s Health Initiative blijven vele relevante vragen, zoals of de duur van het hormoongebruik en de leeftijd waarop gestart wordt met hormoonsubstitutie effect hebben op het risico op ovariumcarcinoom, onbeantwoord.
Latere studies hebben onvoldoende power om deze vragen te beantwoorden. Daarom is besloten tot een systematische review met wereldwijde epidemiologische studies.
Studie-opzet/ methode:
Vraagstelling:
Het evalueren van het risico op ovariumcarcinoom bij een aantal jaar hormoongebruik of bij gebruik in het verleden bij postmenopauzale vrouwen.
Onderzoekspopulatie:
Cases: Postmenopauzale vrouwen die een ovariumcarcinoom ontwikkelen, met hormoongebruik (huidig of in het verleden) en zonder hormoongebruik.
Controls: Postmenopauzale vrouwen zonder ovariumcarcinoom of na eerdere oöphorectomie.
Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als het bereiken van een natuurlijke menopauze of de leeftijd van 55 jaar. Vrouwen met een hystectomie en jonger dan 55 jaar zijn geëxcludeerd.
Onderzoeksopzet:
Epidemiologische studies 1998 - januari 2013, zowel gepubliceerd als niet-gepubliceerd. Geschikte studies zijn deze met informatie over het gebruik van hormoontherapie, pariteit, oöphorectomie, hysterectomie. Indien het een studie betrof na 2006, dan tenminste 200 cases met ovariumcarcinoom. 52 studies zijn betrokken in de analyse. Onderzoekers van alle geïncludeerde studies zijn benaderd om samen te werken in deze studie en individuele data is gebruikt voor de analyses.
Uitkomstmaten:
Het effect van hormoontherapie op het risico van het ontwikkelen van ovariumcarcinoom. Hormoongebruik: ooit gebruikt, huidig gebruik, leeftijd start en stop, totale duur van gebruik, samenstelling van het preparaat. Het laatst gebruikte preparaat bepaald in welke groep de patiënten worden ingedeeld: oestrogeensubstitutie versus oestrogeen-progesteronsubstitutie.
Onderverdeling in histologie: maligniteit of borderline, epitheliaal of niet-epitheliaal. Indien epitheliaal, dan is een onderverdeling gemaakt in sereus, endometrioid, mucineus of clear-cell maligniteit.
Resultaten
52 studies zijn geïncludeerd, waarvan 17 prospectieve en 35 retrospectieve studies. Het aantal postmenopauzale vrouwen dat een ovariumcarcinoom ontwikkelt, is 21.488.
Uit de prospectieve studies blijkt dat het risico op ovariumcarcinoom significant verhoogd is als de vrouwen ooit hormoontherapie hebben gebruikt ten opzichte van vrouwen die nooit hormoonsubstitutie hebben gehad (RR 1,20, 95% CI 1,15-1,26). Het risico is zowel gerelateerd aan de duur als het tijdstip van gebruik, maar is in alle gevallen significant.
Vooraf is een stratificatie gemaakt, waarbij de factoren leeftijd, BMI, pariteit, gebruik van anticonceptie, leeftijd van menopauze en hysterectomie zijn meegenomen. Het significant verhoogde risico wordt gevonden in zowel de groep van alleen oestrogeengebruik, als oestrogeen-progestageengebruik: RR 1.37 (95%CI 1.26-1.50) en RR1.37 (95% CI1.26-1.48) respectievelijk. Ook na sensitiviteitsanalyses (bijv. familie-anamnese voor ovarium-mammacarcinoom, roken) blijven de resultaten nagenoeg hetzelfde.
Van 15.090 mensen met ovariumcarcinoom is de histologie bekend. In 98% van de gevallen gaat het om een epitheliaal carcinoom en dit is niet verschillend tussen de groep hormoongebruikers – niet- gebruikers. Binnen de epitheliale carcinomen hebben vrouwen met huidig- recent hormoongebruik een significant verhoogd risico op een sereus (RR 1,53, 95% CI 1,40-1,66) en een endometrioid (RR 1,42, 95% CI 1,20-1,67) carcinoom.
Leeftijd waarop het hormoongebruik wordt gestart geeft geen noemenswaardig verschil in risico op ovariumcarcinoom.
Interne validiteit
In deze meta-analyse is gekozen om de individuele data uit de geïncludeerde studies te gebruiken. Bovendien zijn auteurs van de originele studies intensief betrokken geweest bij deze studie. De methoden en studie-opzet zijn helder beschreven. Het onderzoek is uitgevoerd door de Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Zij hebben de afgelopen jaar meerdere meta-analyses gepubliceerd waarbij steeds een andere risico-factor is uitgelicht. Echter, dankzij deze onderzoeksopzet waren grote groepen patiënten met ovariumcarcinoom beschikbaar, welke de precisie van de gevonden resultaten heeft verhoogd. Dit is ook te zien aan de relatief smalle betrouwbaarheidsintervallen.
Het exacte aantal van de controle groep, postmenopauzale vrouwen zonder ovariumcarcinoom wordt in het artikel niet genoemd. We kunnen echter aannemen dat de power goed is, omdat in de prospectieve studies, een op vier willekeurig geselecteerde gematchte controles zijn geselecteerd. Klinische heterogeniteit tussen de geïncludeerde studies vormt ook in deze studie een beperking. De auteurs waren zich hiervan bewust en hebben verschillende statistische methoden gebruikt om deze heterogeniteit in kaart te brengen. Retrospectieve studies hebben als potentiele bias dat de patiënten reeds wisten of zij ovariumcarcinoom hadden ontwikkeld. Dit zou ertoe kunnen leiden dat zij meer bereid zijn mee te willen aan een dergelijke onderzoeksvraag en er dus een bias ontstaat in de patiëntenpopulatie. De auteurs hebben rekening gehouden met deze potentiele bias door in de principiële analyse alleen prospectieve studies te includeren. Vervolgens heeft men sensitiviteitsanalyses uitgevoerd om het effect van de retrospectieve studies op de resultaten te kunnen analyseren, en hieruit blijkt dat het risico in de retrospectieve studies inderdaad groter was. Dankzij deze onderzoeksopzet waren grote groepen patiënten met ovariumcarcinoom beschikbaar, welke de precisie van de gevonden resultaten heeft verhoogd. Dit is ook te zien aan de relatief smalle betrouwbaarheidsintervallen.
De auteurs stellen dat het verhoogde risico dat zij aantonen gedeeltelijk dan wel geheel veroorzaakt wordt door HST gebruik. Hoewel zij corrigeren voor vele bekende confounders, blijft het gevonden verhoogde risico een associatie en is nooit met zekerheid te zeggen dat niet getestte confounders geen rol spelen. In additionele tabellen 4 en 5 is te zien dat de confounders “moeder/zus met mamma danwel ovarium carcinoom” en “het hebben ondergaan van hysterectomie” net niet significant tussen cases en controles.
Wat betreft de uitkomsten van de histologie: het is niet duidelijk hoeveel borderline tumoren in de analyses meegenomen zijn. Ook staat nergens niet beschreven of gen-mutatiedraagsters geïncludeerd zijn in de studie en hoe hiermee is omgegaan.
Externe validiteit
Studies uit zowel Europa als Amerika zijn geïncludeerd en lieten vergelijkbare resultaten zien. Dit vergroot de toepasbaarheid van de conclusies in verschillende populaties.
In de praktijk
Gebaseerd op de resultaten uit de studie kan gesteld worden dat HST gebruik gedurende 5 jaar, welke gestart is rond het 50e levensjaar, resulteert in één extra patiente met ovariumcarcinoom per 1000 HST-gebruikers en één extra sterfte als gevolg van ovariumcarcinoom per 1700 gebruikers.
Eigen conclusie:
Het betreft een technisch goede meta-analyse, echter de gouden standaard om de onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden is een randomised controlled trial. Omdat het risico op ovariumcarcinoom vergroot wordt indien postmenopauzaal hormoonsubstitutie wordt aangeboden, is het belangrijk om op de hoogte te zijn van alternatieve therapieën voor postmenopauzale klachten. In deze studie worden geen resultaten meegenomen van kwaliteit van leven en of eerst alternatieve therapie voor postmenopauzale klachten is geadviseerd en/of gebruikt. Indien toch HST wordt voorgeschreven, dan dient vermeld te worden dat de vrouw op de hoogte is van het verhoogde risico op ovariumcarcinoom.
Omdat het in dit artikel specifiek gaat om het risico op ovariumcarcinoom, is er op basis van deze resultaten geen reden om jonge vrouwen waarbij een risico-reducerende salpingo-oöphorectomie is verricht, HST te weigeren.
April 2015, Yvonne Louwers - Gatske Nieuwenhuyzen